MAKALAH BIOKIMIA

”GLUKONEOGENESIS DAN PEMBENTUKAN KETON BODIES”

OLEH :

NAMA : ANANDA LISDA PUTRI

NIM : N11110903

KELAS : A SELASA PAGI

MAKASSAR

2013

KATA PENGANTAR

           

 Puji syukur kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena dengan rahmat, karunia, serta taufik dan hidayah-Nya lah kami dapat menyelesaikan makalah Biokimia ini sebatas pengetahuan dan kemampuan yang dimiliki.     

Kami sangat berharap makalah ini dapat berguna dalam rangka menambah wawasan serta pengetahuan kita mengenai Proses Glukoneogenesis dan pembentukan Badan Keton. Kami juga menyadari sepenuhnya bahwa di dalam tugas ini terdapat kekurangan-kekurangan dan jauh dari apa yang kami harapkan. Untuk itu, kami berharap adanya kritik, saran dan usulan demi perbaikan di masa yang akan datang, mengingat tidak ada sesuatu yang sempurna tanpa sarana yang membangun.
      Semoga makalah sederhana ini dapat dipahami bagi siapapun yang membacanya. Sekiranya laporan yang telah disusun ini dapat berguna bagi kami sendiri maupun orang yang membacanya. Sebelumnya kami mohon maaf apabila terdapat kesalahan kata-kata yang kurang berkenan dan kami memohon kritik dan saran yang
membangun demi perbaikan di masa depan.

Makassar, September 2013


Penyusun

BAB I

PENDAHULUAN

I.  Latar Belakang

Dalam Ilmu Kimia banyak terdapat suatu istilah-istilah, diantaranyaadalah Karbohidrat. Karbohidrat adalah kelompok senyawa polilaidroksida dan polihidroksi keton. Yang dimana Karbohidrat banyak kita ketahui sebagai sesuatu yang sangat diperlukan bagi makhluk hidup. Berikut ini adalah sekilas tentang Karbohidrat. Kata karbohidrat berasal dari kata karbo (unsur karbon) dan air (hidrat = H2O). Secara sederhana karbohidrat didefinisikan sebagai polimer gula. Karbohidrat adalah senyawa karbon yang mengandung sejumlah besar gugus hidroksil. Karbohidrat paling sederhana bisa berupa aldehid (disebut polihidroksialdehid atau aldosa) atau berupa keton (disebut polihidroksiketon atau ketosa). Fungsi primer dari karbohidrat adalah sebagai cadangan energi jangka pendek (gula merupakan sumber energi). Fungsi sekunder dari karbohidra adalah sebagai cadangan energi jangka menengah (pati untuk tumbuhan dan glikogen untuk hewan dan manusia). Fungsi lainnya adalah sebagai komponen struktural sel. Berdasarkan pengertian di atas berarti diketahui bahwa karbohidrat terdiri atas atom C, H dan O. Adapun rumus umum dari karbohidrat adalah:

Cn(H2O)n atau CnH2nOn

II.Rumusan Masalah

A.    Pengertian Glukoneogenesis dan Peranan

B.    Prekursor Pada Glukoneogenesis

C.    Jalur Glukoneogenesis

D.    PENGATURAN GLUKONEOGENESIS

E.    PEMBENTUKAN DAN METABOLISME BENDA-BENDA KETON

BAB II

PEMBAHASAN

A.    Pengertian dan Peranan Glukoneogenesis

            Yang dimaksud dengan glukoneogenesis adala reaksi yang merubah senyawa bukan karbohidrat menjadi karbohidrat (glukosa). Jalur ini merupakan salah satu jalur yang merupakan sumber glukosa endogen.  Peranan fisiologis dari jalur ini adalah untuk mempertahankan kadar glukosa darah pada saat masukan glukosa darah rendah, misalnya pada saat puasa, atau apabila tubuh dalam keadaan stress, agar glukosa darah tidak kurang dari batas minimal. Kadar glukosa darah harus dipertahankan di atas batas minimal mengingat ada jaringan tubuh yaitu otak, sel darah merah, dan sel limfoit serta makrofag yang untuk fungsi fisiologisnya mutlak membutuhkan glukosa.

Glukoneogenesis, proses sintesis glukosa dari precursor bahan karbohidrat, terjadi terutama di hati pada keadaan puasa. Pada keadaan kelaparan yang ekstrem, korteks ginjal juga dapat membentuk glukosa. Sebagian besar glukosa yang dihasilkan oleh korteks ginjal digunakan oleh medula ginjal, tetapi sebagian glukosa dapat masuk ke dalam aliran darah.

Diawali dengan piruvat, sebagian besar langkah pada glukoneogenesis adalah kebalikan dari reaksi pada glikolisis. Sebenarnya, jalur-jalur ini berbeda hanya di 3 titik. Enzim yang berperan dalam mengkatalisis reaksi ini diatur sedemikian rupa sehingga yang utama adalah glikolisis atau glukoneogenesis, tergantung pada keadaan fisiologis.

Sebagian besar langkah glukoneogenesis menggunakan enzim yang sama dengan enzim yang mengkatalisis proses glokolisis. Aliran karbon, tentu saja, adalah dalam arah yang berlawanan. Terdapat tiga urutan reaksi pada glukoneogenesis yang berbeda dengan langkah padanan pada glikolisis. Ketiganya melibatkan perubahan piruvat menjadi fosfoenolpiruvat ( PEP ) dan reaksi yang mengeluarkan fosfat dari  fruktosa 1,6 bifosfat untuk membentuk fruktosa 6- fosfat dan dari glukosa 6- fosfat untuk membentuk glukosa. Selama glukoneogenesis, perubahan piruvat menjadi fosfoenolpiruvat dikatalisis oleh serangkaian enzim dan bukan 1 enzim seperti  yang digunakan pada glikolisis. Reaksi yang mengeluarkan fosfat dari fruktosa 1.6 bifosfat dan dari glukosa 6 fosfat masing-masing menggunakan enzim yang berbeda dengan enzim padanan pada glikolisis. Walaupun selama glikolisis terjadi penambahan fosfat oleh kinase, yang menggunakan ATP, selama glukoneogenesis fosfat dikeluarkan oleh fosfatase yangmemebebaskan Pi. Dengan demikian, langkah glukoneogenik ini secara energetislebihmudh terjadi daripada apabilapaa reaksi-reaksi tersebut dihasilkan ATP.

B.    Prekursor Pada Glukoneogenesis

Pada manusia, tiga sumber karbon yang utama untuk glukoneogenesis adalah laktat,gliserol,dan asam amino, terutama alanin. Laktat dihasilkan oleh glikolisis anaerobik dijaringan misalnya otot yang sedang bekerja atau sel darah merah, gliserol dibebaskan dari simpanan triasilgliserol diajringanadiposa dan asaam amino terutama berasal dari simpanan asam amino di otot yang mungkin berasal daripenguraian protein otot. Alanin, asam amino glukoneogenik utama, dibentuk di otot dari asam amino lain dan dari glukosa.

C.    Jalur Glukoneogenesis

Glukoneogenesis berlangsung melalui suatu jalur yangmerupkan kebalikandari  banyak, ttapitidaksemua langkah glikolisis.

1. Perubahan piruvat menjadi fosfoenolpiruvat

            Pada glikolisi, fosfoenolpiruvat diubah menjadi piruvat oleh piruvat kinase. Pada glukoneogenesis, diperlukan serangkaian langkah untuk menyelesaikan kebalikan dari reaksi ini. Piruvat mengalami karboksilasi oleh piruvat karboksilase untuk membentuk oksaloasetat. Enzim ini yang memerlukan biotin, adalah katalisator reaksi anaplerotik pada siklus asam trikarboksilat. Pada glukoneogenesis, reaksiini melengkapi lagi oksaloasetat yang digunakan untuk sintesis glukosa.

            CO2 yang ditambahkan ke piruvat untukmembentuk oksaloasetat dibebaskan oleh fosfoenolpiruvat karboksikinse(PEPCK) dan dihasilkan fosfoenolpiruvat. Untuk reaksi ini, GTP merupakan sumber energi serta sumber gugus fosfat fosfoenolpiruvat. Enzim-enzim ini mengkatalisis  kedua langkah ini terletak  di dua kompartemen  subselyang berbeda. Piruvat karboksilase dijumpai di mitokondria.Padaberbagi spesies, fosfoenolpiruvat karbokilse karboksikinse terletakdi sitosol atau mitokondria, atau tersebar di keduakompartemenini. Pada manusia, enzim ini trsebar hampir sama banyak dimasing-masing kompartemen.

            Oksaloasetat yang dihasilkan dari piruvat oleh piruvat karboksilse atau dari sam amino yangmembentuk zat antara pada siklus asam trikarboksilat, tidak mudah menembus membran mitokondria. Oksaloasetat mengalami dekarboksilasi menjadi fosfoenolpiruvat karboksikinase mitokondria, ata u di ubah manjadi malat atau aspartat. Perubahanoksaloasetat menjadimalat memerlukan NADH. Fosfoenolpiruvat, malat, aspartat dapat dipindahkan ke dalam sitosol.Setelah menmbus membranmitokondria dan masuk kedalam sitosol,malat dan asprtat diubah kembalimejadioksalosetat oleh kebalikan dari reaksi yang dijelaskan.Perubahan malat menjadi oksaloasetat menghasilkan NADH. Apakah oksaloasetat dipindahkan menembus membranmitokondria sebagaimalat atau aspartat tergantung pada kebutuhan akan ekuivalen reduksi di sitosol. NADH diperlukan untuk mereduksi1,3-bisfosfogliserat menjadi gliseraldehida3-fosfat selama glukoneogenesis.

2. Perubahan Fosfoenolpiruvat menjadiFruktosa 1,6-bisfosfat

            Langkah glukoneogenesis selanjtnya berlangsung di dalamsitosol. Fosfoenolpiruvat membalikkan langkah pada glikolisis untukmembentuk gliserildehida3-fosfat yang terbentuk, 1 diuabah menjdi dihidroksiseton fosfat(DHAP). Kedua triosa fosfatni, DHAP dan gliserildehida3-fosfat, berkondenssi membentuk fruktosa1,6-bisfosfatmelaluikebailkan dari reaksi aldolase.Karena membentuk DHAP,gliserol masuk ke dalam jalur glukoneogeneis pada tahap ini.

3.Perubahan Fruktosa1,6-bisfosfat menjdi fruktosa6-fosfat

            Enim fruktosa1,6-bisfosfatase membebaskan fosfat inorganik dari fruktosa 1,6 bisfosfatuntukmembentuk fruktosa6-fosfat. Enzim glikolitik, fosfofruktokinase-1 tidak mengkatalisi reaksiini melainkan suatu reaksi yangmelibatkan ATP. Dalam reaksi glukoneogenik berikutnya, fruktosa 6-fosfat di ubah menjadi gluksa 6-fosfat olehisomerase yang sama dengan isomerase yang digunakn pada glikolisis.

4.Perubahan Glukosa 6-Fosfat menjadi Glukosa

            Glukosa 6-Fosfatase memutuskan Pi dari glukosa 6-fosfat dan membebaskan glukosa bebasuntukmasukke dalam darah. Enzim glikolitik glukokinase, yang mengkatalisi reaksisebaliknya memerlukanATP. Glukosa 6-fosfatase terletak dimembran retikulum endoplasma. Glukosa 6-fosfat digunakan tidak saja pada glukoneogenesis, tetapi juga untuk menghasilkan glukosadarah dai pemecahan glikogen hati.

D.    PENGATURAN GLUKONEOGENESIS

            Walaupun glukoneogenesis berlangsung selama puasa, glukoneogenesis juga di rangsang selama olahraga yang lama,diet tinggi protein dan keadaan stress. Faktor yangmendorong secara keseluruhan aliran karbondari piruvat ke glukosa meliputi ketersediaan subtrat dan perubahn aktivitas atau jumlah enzim tertentupada glikolisis dan glukoneogenesis. Ketersediaa substrat, Glukosa dirangsang oleh aliran subtrat utamanya dari jaringan perifr ke hati. Gliseroldibebaskan dari jaringan adiposa apabilakar insulinmenurundankadar glukagon atau hormon stress epinefrin dan kortisol(suatu glukokortikoid) meningkat di dalamdarah.Laktat di hasilkan dari ototselama olahraga dan oleh sel darah merah. Asam amino juga tersedia untuk glukoneogenesis apabila asupan makanan tinggi protein dan asupan rendah karbohidrat.

Aktivitas atau Jumlah Enzim Kunci

Tiga langkah dalam jalur glukoneogenesis yang diatur:

1. Piruvat à fofsfoenolpiruvat
2. Fruktosa 1,6-bifosfat à fruktosa 6-fosfat
3. Glukosa 6-fosfat à glukosa

Langkah-langkah ini sesuai dengan langkah yang terjadi pada glikolisis yang dikatalisis oleh enzim pengatur. Aliran netto karbon, apakah dari glukosa ke piruvat (glikolisis) atau dari piruvat ke glukosa (glukoneogenesis), bergantung pada aktivitas relatif atau jumlah enzim glikolitik atau glukoneogenik.

PERUBAHAN PIRUVAT MENJADI FOSFOENOLPIRUVAT

Piruvat merupakan substrat kunci untuk glukoneogenesis yang berasal dari laktat dan asam amino, terutama alanin. Pada kondisi menguntungkan glukoneogenesis, piruvat tidak diubah menjadi asetil KoA karena piruvat dehidrogenase relatif tidak aktif. Malahan piruvat diubah menjadi oksaloasetat oleh piruvat karboksilase. Kemudian oksaloasetat dibah menjadi fosfoenolpiruvat karboksikinase. Karena piruvat kinase diinaktifkan oleh fosforilasi dan oleh alanin, fosfoenolpiruvat tidak diubah kembali menjadi piruvat, suatu keadaan yang dapat mendorong timbulnya siklus substrat nonproduktif (siklus yang sia-sia). Namun fosfoenolpiruvat membalikkan langkah pada glikolisis dan akhirnya membentuk glukosa.

Piruvat dehidrogenase tidak aktif.

Pada keadaan puasa, kadar insulin rendah, dan kadar glukagon meningkat. Akibatnya, asam lemak dan gliserol dibebaskan dari simpanan triasilgliserol di jaringan adiposa. Asam lemak berpindah ke hati tempat asam lemak mengalami oksidasi-b dan menghasilkan asetil KoA, NADH, dan ATP. Akibatnya, konsentrasi ADP berkurang. Perubahan ini menyebabkan fosforilasi piruvat kinase menjadi bentuk tidak aktif. Oleh karena itu, piruvat tidak diubah menjadi asetil KoA.

Piruvat karboksilase tidak aktif. Asetil KoA, yang dihasilkan melalui oksidasi asam lemak, mengaktifkan piruvat karboksilase. Oleh karena itu, piruvat yang berasal dari alanin atau laktat, diubah menjadi oksaloasetat.

Fosfoenolpiruvat karboksikinase terinduksi. Oksaloasetat menghasilkan fosfoenolpiruvat dalam suatu reaksi yang dikatalisis ooleh fosfoenolpiruvat karboksikinase. Fosfoeolpiruvat karboksinkinase sitosol merupakan ezm yang dapat diinduksi, yang berarti bahwa jumlah enzim tersebut didalam sel meningkat karena terjadi peningkatan transkripsi gen dan peningkatan translasi mRNA. Peninduksi utama adalah cAMP yang kadarnya ditingkatkan oleh hormon yang mengaktifkan adenilat siklase. Adlenilat siklase menghasilkan cAMP dari ATP. Glukagon adalah hormon yang menyebabkan peningkatan cAMP selama puasa, sementara efinefrin bekerja selama olahraga atau stress. cAMP mengaktifkan protein kinase A yang melakukan fosforilasi terhadap protein yang merangsang transkripsi gen fosfoenolpiruvat karboksikinase. Peningkatan sintesis mRNA untuk fosfoenolpiruvat karboksikinase menyebabkan peningkatan sintesis enzim tersebut. Kortisol, glukokortokoid utama pada manusia, juga menginduksi fosfoenolpiruvat karboksikinase.

Piruvat kinase tidak aktif. Apabila kadar glukagon meningkat, piruvat kinase mengalami fosforilasi dan menjadi tidak aktif oleh mekanisme yang melibatkan cAMP dan protein kinase A. Oleh karena itu tidak terjadi perubahan kembali fosfoenolpiruvat menjadi piruvat. Fosfoenolpiruvat terus mengikuti jalur glukoneogenesis. Apabila fosfoenol piruvat di ubah kembali menjadi pirvat, substrat ini hanya akan membentuk siklus, menimblkan hilangnya energi tanpa menghasilkan produk yang bermanfaat. Inaktivasi piruvat kinase mencagah terbentuknya pendauran yang sia-sia seperti itu dan mendorong terbentuknya glukosa.

PERUBAHAN FRUKTOSA 1,6-BIFOSFAT MENJADI FRUKTOSA 6-FOSFAT.

Karbon pada fosfoenolpiruvat membalikkan langkah glikolisis, membentuk fruktosa 1,6-bifosfat. Fruktosa 1,6-bifosfatase bekerja pada bifosfat ini untuk mengeluarkan fosfat inorganik dan menghasilkan fruktosa 6-fosfat. Pada langkah ini daur substrat yang sia-sia di cegah karena pada kondisi yang menguntungkan glukoneogenesis, konsentrasi senyawa yang mengaktifkan enzim glikolitik fosfofruktokinase-1 adalah rendah. Senyawa yang sama ini, fruktosa 2,6-bifosfatase. Apabila konsentrasi efektor alosterik ini rendah, fosfofruktokinase-1 menjadi kurang aktif, fruktosa 1,6-bifosfatase lebih aktif , dan aliran karbon adalah menuju fruktosa 6-fosfat dan dengan demikian menuju glukosa. Fruktosa 1,6-bifosfatase juga terinduksi selama puasa.

PERUBAHAN GLUKOSA 6-FOSFAT MENJADI GLUKOSA.

Glukosa 6-fosfatase mengkatalisis perubahan glukosa 6-fosfat menjadi glukosa, yang kemudian dikeluarkan dari sel hati. Enzim glikolitik glukokinase yang mengkatalisis reaksi sebaliknya, relatif tidak aktif selama glukoneogenesis. Glukokinase yang memiliki S_0,5 (Km) yang tinggi untuk glukosa, sangat tidak aktif selama puasa karena kadar glukosa darah rendah (sekitar 5mM).

Glukokinase juga merupakan enzim yang dapat di induksi. Konsentrasi enzim meningkat pada keadaan kenyang saat kadar glukosa dan insulin darah meningkat konsentrasi enzim menurun pada keadaan puasa saat kadar glukosa dan insulin rendah . 

E.    PEMBENTUKAN DAN METABOLISME BENDA-BENDA KETON

Asam asetoasetat, asam B-hidrosksibutirat dan aseton disebut benda-benda keton. B-hidrosikbutirat adalah hasil reduksi dari asetosetat, dan aseton adalah hasil dekorboksilasi non anzimatik senyawa tersebut. Senyawa-senyawa tersebut di bentuk terutama di hati dan di gunakan pada jaringan ekstrahepatik. Pada keadaan normal kadar dalam darah tidak melebihi 1 menyebabkan pH darah menurun, dengan akibat terjadi asidosis.

KETOGENESIS

Hati memiliki sistem enzim yang lengkap untuk mensintesis benda-benda keton, tetapi aktivitas enzim untuk mengoksidasi senyawa yang dihasilkan tersebut adalah rendah sekali, sehingga benda-benda tersebut dilepaskan ke dalam plasma dan proses oksidasinya diserahkan ke jaringan ekstrahepatik. Enzim untuk ketogenesis terdapat di dalam mitokondria. Bahan dasar untuk membentuk benda-benda keton adalah asetoasetil KoA yang berasal dari 2 sumber :

1.     Oksidasi FFA

2.     Kondensasi dari 2 molekul asetil Ko A

Pembentukan benda-benda keton ada 2 cara :

1.     Asetoasetil KoA langsung menjadi aseto-aseto dengan melepaskan KoA. Enzim yang di perlukan adalah asset-asetil KoA deasilase.

Melalui pembentukan HMG KoA (B hidroksi B metal-gluteril KoA), jalan ini dianggap jalan utama untuk membentuk benda-benda keton. Reaksi ini melalui kondensasi astoasetil KoA dengan asetil KoA, yang kemudian membentuk HMG KoA oleh bantuan enzim HMG KoA sintase. Kemudian oleh enzim HMG KoA liase HMG KoA ini dipecah menghasilkan asetoasetat dan asetil KoA. Asetil KoA yang terbentuk dapat dipakai kembali untuk membentuk HMG KoA. Asetoasetat yang terbentuk oleh enzim B hidroksibutirat dehidrogenase direduksi menjadi hidroksibutirat dengan suatu proses yang bolak-balik. Aseto-asetat yang juga secara spontan dapat dipecah menjadi aseton. B hidroksibutirat merupakan benda keton yang jumlahnya paling banyak dalam darah dan urin.

OKSIDASI BENDA-BENDA KETON

Hati tidak dapat menggunakan benda-benda keton karena di dalam hati tidak terdapat enzim-enzim yang diperlukan untuk memecah benda-benda tersebut menjadi asetil KoA. Asetoasetat dan hidroksibutirat diambil dan dipecah menjadi asetil KoA dan dioksidasi oleh jaringan ekstrahepatik yang dapat menghasilkan energi, karena benda-benda keton memiliki energi potensial.

Pemecahan B hidroksiburat menjadi asetoasetat diperlukan adanya NAD. Asetoasetat diaktifkan oleh KoA yang dikatalisis oleh asetoasetat tiokinase atau diaktifkan oleh suksinil KoA yang dikatalisis oleh KoA transferase. Aseto-asetil KoA yang terbentuk kemudian oleh tialase diubah menjadi asetil KoA yang selanjutnya dioksida melalui siklus TCC. Aseton tidak dapat digunakan oleh jaringan ekstrahepatik dan dikeluarkan melalui paru bersama udara pernapasan atau dikeluarkan dari tubuh setelah menjadi CO2.

2.      

Formation, utilization, and excretion of ketone bodies. (The main pathway is indicated by the solid arrows.)

Pathways of ketogenesis in the liver. (FFA, free fatty acids.)

Interrelationships of the ketone bodies. D(–)-3-hydroxybutyrate dehydrogenase is a mitochondrial enzyme.

Transport of ketone bodies from the liver and pathways of utilization and oxidation in extrahepatic tissues.

Regulation of ketogenesis. 1–3 show three crucial steps in the pathway of metabolism of free fatty acids (FFA) that determine the magnitude of ketogenesis. (CPT-I, carnitine palmitoyltransferase-I.)

Regulation of long-chain fatty acid oxidation in the liver. (FFA, free fatty acids; VLDL, very low density lipoprotein.) Positive and negative regulatory effects are represented by broken arrows and substrate flow by solid arrows.

DAFTAR PUSTAKA

Marks, Dawn B, dkk.2000.Biokimia Kedokteran Dasar.EGC:Jakarta.

Murray, Robert K, dkk.2003.Biokimia Harper.EGC:Jakarta.